Стратегия питательной поддержки при проведении противоопухолевого лечения
Обоснованием применения питательной поддержки (ПП) у онкологических больных является попытка остановить или замедлить развитие истощения для предотвращения осложнений, ассоциированных с ним. К сожалению, эта цель достижима лишь отчасти, по¬скольку синдром анорексии–кахексии, имеющийся у онкологического больного, не является синонимом плохого питания, а возникает в результате разнообразных метаболических нарушений.
Синдром анорексии–кахексии представляет собой совокупность симптомов и характеризуется потерей веса, анорексией, быстрым насыщением, извращением вкуса, выраженной слабостью и депрессией. В той или иной степени этот синдром встречается при любой локализации опухоли, особенно при поражениях желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), когда нарушаются процессы пищеварения [1]. Однако прямой связи между весом опухоли и потерей массы тела нет. Опухоль, объем которой не превышает 0,01% от общего веса больного, может вызвать тяжелую потерю массы тела. В то же время тяжелая кахексия при раке легкого, например, не является прямым результатом нарушенного питания или нарушенного всасывания пищи [2].
Несмотря на то, что большинство клиницистов рассматривают истощение как фактор риска возникновения различных осложнений противоопухолевого лечения и повышения смертности, питательные режимы у онкологических больных оставляют желать лучшего. Среди множества доводов, оправдывающих осторожное использование искусственного питания, основными являются следующие: недостаточная конкретность практических советов при их большом разнообразии; недостаток доказательных исследований, основанных на большом количестве клинического материала; неоднозначность рекомендаций по проведению питательной поддержки. Подобные претензии можно перечислять и дальше. Это приводит к тому, что в повседневной онкологической практике роль ПП сведена к минимуму [3,4]. Однако оценка состояния питания больного и назначение дополнительной ПП – важные пункты комплексного лечения и не должны быть прерогативой экспертов по питанию, в особенности у онкологического больного, когда патогенез истощения весьма сложен и затрагивает многие пути метаболизма. Патогенез синдрома анорексии–кахексии
На сегодняшний день синдром анорексии–кахексии рассматривается как результат взаимодействия между опухолью и организмом, однако природа его до конца не выяснена [5,6]. Известно, что в результате специфического воздействия опухоли повышается секреция провоспалительных цитокинов, инициирующих развитие системного воспалительного ответа [7], который становится персистирующим и характеризуется повышенной продукцией фактора некроза опухоли – α (ФНО–α), интерлейкина–1β (ИЛ–1β), интерлейкина–6 (ИЛ–6) и интерферона–γ (ИФ–γ) и индукцией ответа острой фазы. Безусловно, при наличии инфекционного поражения это полезно, поскольку позволяет активизировать иммунную систему и ускорить выздоровление. Однако у онкологического больного паранеопластические процессы приводят к развитию состояния хронического воспаления, усиливающего кахексию и иммуносупрессию. Как показано в экспериментальных работах, назначение цитокинов (ФНО–α, ИЛ–1β, ИЛ–6 и ИФ–γ) приводит к появлению симптомов анорексии и истощения [8–12]. Следует отметить, что для синдрома анорексии–кахексии характерно уменьшение объема скелетной мускулатуры с относительной сохранностью массы висцерального белка [13]. Такие глобальные перемены являются отражением комплексного перестроения метаболических процессов и в скелетной мускулатуре, и в печени каждого больного. При этом скорость синтеза белка в скелетных мышцах замедляется [14], в то время как распад белка усиливается или остается неизменным, а в печени ускоряется синтез белков острой фазы (рис. 1) [15].
Как правило, у большинства онкологических больных имеется анорексия, являющаяся результатом дисбаланса между гормонами, ответственными за чувство голода и насыщения [16]. В гипоталамусе синтезируется нейропептид–Y, который является мощным стимулятором аппетита, а также проопиомеланокортин, обладающий противоположным действием. Основными периферическими регуляторами потребления пищи выступают такие гормоны, как грелин, стимулирующий аппетит, и лептин, подавляющий его [17]. В исследованиях последних лет было обнаружено, что цитокины (ИЛ–1β, ИЛ–6, ФНО–α) способны вызвать дисбаланс в этой регуляторной системе, нарушая механизм обратной связи лептина, вызывая постоянную стимуляцию анорексигенных пептидов, таких как кортикотропин–релизинг фактор, или подавляя секрецию нейропептида–g [18]. К сожалению, данные клинических исследований до¬статочно скудны и противоречивы.
Роль нейроэндокринной системы в развитии синдрома анорексии–кахексии изучена недостаточно хорошо. Тем не менее известно, что одной из причин развития атрофии мышечной ткани при раке является дисбаланс между продукцией анаболических и катаболических гормонов [21,22]. Обнаружено, что у онкологических больных часто выявляется резистентность к инсулину на фоне повышенного уровня сывороточного кортизола и повышенной экспрессии миостатина [21,23]. В исследованиях последних лет продемонстрирована взаимосвязь между системным воспалением и снижением анаболической гормональной активности. Пока¬за¬но, например, что у истощенных больных резистентность к инсулину коррелирует с повышением сывороточной концентрации ИЛ–6 [24]. В свою очередь, ФНО–α повышает резистентность к инсулину в скелетной мускулатуре, усиливая нарушения углеводного обмена [25].
Опухоль продуцирует специфические факторы, такие как протеолиз–индуцирующий фактор (ПИФ) [26] и липид–мобилизующий фактор (ЛМФ) [27], которые ускоряют распад белка и способствуют мобилизации жира из депо [28]. В экспериментальных и клинических работах последних лет показана корреляция этих факторов с величиной потери массы тела у животных и людей [29].
Известно, что онкологические больные могут терять вес даже при нормальном питании. Возможно, причиной этого феномена является повышение потребностей в энергии. Однако на практике измеряемые энергетические потребности онкологического больного могут быть как повышенными [30], так и нормальными [31] или пониженными [32]. Возможно, причина такой вариабельности заключается в различном гистологическом строении опухоли, стадии и распространенности болезни. Так, например, при раке поджелудочной железы и легких потребности в энергии возрастают [33,34], а при раке пищевода [35] и желудка, наоборот, уменьшаются [36].
Кроме того, алиментарная недостаточность (на фоне повышенных потребностей) способствует развитию дефицита микронутриентов [37] и витаминов [38,39]. Это приводит к усилению иммуносупрессии, редукции ответа лимфоцитов на митогены, перестройке клеточного иммунитета, дисфункции фагоцитов, снижению активности Т–лимфоцитов и ослаблению антиоксидантной защиты [40,41]. При этом наличие злокачественного образования уже способствует индукции анергии и апоптоза иммунокомпетентных клеток, формируя иммунодепрессию [42]. У онкологических больных состояние иммунной системы можно охарактеризовать как вторичный (приобретенный) иммунодефицит, возникающий в результате воздействия злокачественной опухоли [43].
Помимо метаболических расстройств, онкологические больные часто страдают от психологического дискомфорта и находятся в состоянии тяжелой депрессии [2]. Противоопухолевое лечение (хирургическое, хи¬мио¬терапия и облучение) способствует появлению новых симптомов, влияющих на состояние питательного статуса [44]. Их влияние зависит от вида лечения и индивидуальной переносимости [45]. На фоне лечения энергетические потребности, как правило, повышаются, усиливая истощение, и ПП должна восприниматься как терапия, способная улучшить ответ на противоопухолевое лечение, снизить количество осложнений и по возможности уменьшить разницу между потребностями в нутриентах и реальным потреблением пищи.
Таким образом, в результате паранеопластического воздействия происходит сложная многоступенчатая перестройка метаболических процессов и иммунной системы, которая, безусловно, непосредственно влияет на исход противоопухолевого лечения. Хирургическое лечение больных
Больные, поступающие на плановое оперативное вмешательство, в большинстве случаев рассматриваются как компенсированные. К примеру, у больных раком пищевода при дисфагии III–IV степени существенное изменение белковых фракций сыворотки крови (общего белка и альбумина) отмечается только на поздних стадиях болезни. Однако оперативное вмешательство и связанный с ним операционный стресс вызывают функциональную перестройку всех систем организма. Особенно это характерно для современной онкохирургии, где выполняемые расширенные комбинированные вмешательства отличаются особой травматичностью, сопровождаются резекцией нескольких органов и приводят к значительному усилению катаболических процессов в послеоперационный период. Потери азота в ранний послеоперационный период очень высоки. Например, при операциях Льюиса, по нашим данным, в сутки теряется около 25 г азота [46], при операциях по поводу новообразований толстой кишки – порядка 17 г [47]. Связано это с тем, что для осуществления анаболических процессов в ране, для поддержания синтезирующей функции печени, для обеспечения адекватной работы иммунной системы необходимо большое количество пластического и энергетического материала, которым становятся мышечные белки, жировая ткань и кожа [48]. Неиспользованные фрагменты миофибрилл выводятся почками, что способствует значительному повышению потерь азота [49]. В результате в ранний послеоперационный период отмечается резкое снижение концентрации белковых фракций крови (общий белок ≤42 г/л, альбумин ≤25 г/л) [46], что достоверно повышает летальность в критических состояниях [43]. Кроме того, в это время на фоне углубления иммунодефицита возможно развитие сепсиса [43]. Именно для адекватного обеспечения энергетических и пластических потребностей необходимо назначение искусственного питания, особенно пациентам, перенесшим оперативное вмешательство на органах ЖКТ. Катаболические процессы у этой группы больных настолько тяжелы, что даже при назначении искусственного питания справиться с ними удается только к 14 п/о суткам [50]. Показано, что у больных, не получающих в периоперационный период ПП, процессы распада белка идут с гораздо большей скоростью, чем у пациентов, ее получающих [51]. Так, за неделю неосложненного послеоперационного периода пациенты теряют от 10 до 15% массы тела (МТ). В дальнейшем, вне зависимости от радикальности операции, больные продолжают худеть, однако отмечено, что пациенты, получавшие в послеоперационный период ПП, теряют в течение последующих 3 мес. около 10 кг, а пациенты, ее не получавшие – до 18 кг. Такая потеря веса значительно усиливает астению, ухудшает качество жизни и работоспособность больного [52].
Тем не менее именно в онкохирургии при назначении ПП, а именно парентерального питания, клиницисты сталкиваются с определенными трудностями. Операци¬онная травма, нарушение лимфооттока при выполнении расширенной лимфодиссекции, раннее развитие острого повреждения легких или ОРДС на фоне большой кровопотери, острого ДВС–синдрома, массивная трансфузия, преимущественно пожилой возраст больных, а также необходимость проведения многокомпонентной инфузионной терапии в послеоперационный период – все это уменьшает возможности для назначения ПП [53]. Относительная гиперволемия и положительный вод¬но–солевой баланс также ухудшают течение раннего послеоперационного периода у онкологических больных [54]. Кроме того, в исследованиях последних лет было показано, что положительный водный и солевой баланс в это время отрицательно влияет на функцию кишечника. При положительном водно–со¬левом балансе скорость восстановления функций ЖКТ заметно замедляется и срок пребывания больного в стационаре увеличивается [55–57]. Решением проблемы обеспечения адекватного искусственного питания без развития гипергидратации может стать использование концентрированных растворов для парентерального питания, например, Аминосол–Нео 10% и 15% (производство Хемофарм А.Д. Сербия). Именно высокая концентрация аминокислот (незаменимых и заменимых), представленных в L–форме, обеспечивает высокую суточную дозу парентерально вводимого азота (до 26 г/л), не утяжеляя гиперволемию. Медленная инфузия раствора аминокислот предотвращает развитие гиперосмолярности. Кро¬ме того, Аминосол–Нео может использоваться как инфузионная среда для введения лекарственных препаратов, по¬скольку раствор совместим со многими лекарствами, в частности с антибиотиками, фуросемидом, инсулином, гепарином и т.д. К тому же в раннем послеоперационном периоде флаконная методика проведения парентерального питания более предпочтительна из–за ее лучшей управляемости и лабильности. В настоящее время применение адекватной питательной поддержки рассматривается как обязательный компонент комплексной терапии онкологических больных [58]. Обоснованием этому служат результаты нескольких мета–анализов проспективных рандомизированных исследований, опубликованных в течение последних лет. Показано, что проведение адекватного искусственного питания достоверно снижает количество инфекционных осложнений в послеоперационный период и уменьшает длительность пребывания в стационаре, снижая себестоимость лечения [59–61]. Тем не менее однозначно утверждать, что периоперационное назначение нутриентов снижает летальность, исследователи не берутся.
Большое внимание уделяется исследованию эффективности ПП у истощенных больных. К этой категории относятся больные, потерявшие более 10% от исходной МТ за последние полгода, индекс массы тела (ИМТ, отношение МТ, кг/(рост, м)2) которых меньше 18,5, а концентрация альбумина ниже 30 г/л. На большом количестве клинического материала показано значительное увеличение риска развития в ранний послеоперационный период нозокомиальных инфекций, с 7,1 до 12,3% [62], и повышение вероятности летального исхода [63]. Результаты мультицентровых рандомизированных контролируемых исследований, проведенных у больных с потерей МТ более 10%, показали, что назначение в периоперационный период искусственного питания (в течение 7 сут. до и 7 сут. после операции) достоверно снижает количество осложнений и смертность [64–66], а применение раннего послеоперационного энтерального питания (на 2–3–и сут.) позволяет уменьшить число инфекционных осложнений, снизить тяжесть и длительность послеоперационного периода [67]. Тем не менее универсальность раннего энтерального питания (ЭП) несколько преувеличена. Так, при хирургическом вмешательстве на проксимальных отделах пищеварительного тракта его рекомендуется назначать в более поздние сроки и с большой осторожностью [68].
Попытки улучшить результаты хирургического лечения у истощенных больных, используя так называемое иммунное ЭП вместо стандартных смесей, пока не принесли ощутимых результатов, и польза от его применения в периоперационный период остается предметом обсуждений. Как показывают результаты мета–анализа, опубликованного в 2006 г., при сравнении иммунного питания и стандартных смесей у истощенных онкологических больных достоверного снижения числа инфекционных осложнений не обнаружено [67]. С другой стороны, результаты нескольких мета–анализов показали, что использование иммунного ЭП у неистощенных больных (потери МТ<10%) снижает риск возникновения инфекционных осложнений и длительность госпитализации, не влияя, тем не менее, на летальность [69–71].
Возникающие в отдаленном послеоперационном периоде пострезекционные синдромы также влияют на характер и адекватность питания. Например, после резекции пищевода возникает парез желудка (как результат ваготомии), а также мальабсорбция жиров. После резекции желудка или гастрэктомии нарушается утилизация жиров, белков, кальция, витаминов, появляется демпинг–синдром, возникает анемия [48]. Удаление тонкого или толстого кишечника приводит к нарушению всасывания воды и электролитов, макро– и микронутриентов, появлению тяжелой диареи [72]. Принципы ПП при развитии пострезекционных синдромов предполагают использование, в первую очередь, дополнительного орального питания специальными смесями, а при отсутствии эффекта назначать парентеральное питание [48].
Таким образом, при наличии признаков белко¬во–энергети¬че¬ской недостаточности (потеря МТ≥10%, ИМТ≤18,5, альбумин сыворотки крови ≤30 г/л) в предоперационном периоде показано проведение питательной поддержки. Преимущественным считается энтеральный путь введения нутриентов. При невозможности его использования или в случае, если предполагается голодание в течение недели и более, показано проведение парентерального питания. Следует избегать излишней водно–солевой нагрузки и по возможности быстрее возвращаться к энтеральному введениию нутриентов.
Нехирургическое лечение больных
Результаты многочисленных исследований доказывают, что состояние питания является важным прогностическим фактором при противоопухолевом лечении [73–76]. У истощенных больных чаще возникают побочные эффекты от проводимого лечения [77], они плохо отвечают на химиотерапию [78,79], долго находятся на стационарном лечении [80], в этой группе больных отмечается низкая выживаемость [81]. Стоит отметить, что на сегодняшний день опасения, касающиеся возможности бурного роста опухоли на фоне краткосрочной ПП, являются необоснованными. Посвященные этой проблеме немногочисленные клинические исследования не показали прямой зависимости роста опухоли от назначения различных режимов клинического питания [82]. Рассматривая необходимость назначения ПП пациентам, получающим нехирургическое противоопухолевое лечение, следует помнить, что методом выбора является ЭП [83]. Очень важно, что рутинное назначение питательной терапии на фоне химиотерапии не показано, т.к. она не влияет ни на эффективность основного лечения, ни на уменьшение проявлений его токсичности [84].
Еще в 1994 г. были опубликованы результаты масштабного исследования, в ходе которого анализировалась эффективность применения ЭП на фоне химиотерапии. В него были включены пациенты с различной патологией и разнообразными режимами химиотерапии и ПП. Авторами было показано, что при умеренной степени нарушения питательного статуса или при его сохранности назначение ЭП не оказывает достоверного влияния ни на выживаемость, ни на снижение проявлений токсичности полихимиотерапии [85]. Недавний мета–анализ четырех контролируемых рандомизированных исследований показал, что по сравнению с рутинным ведением дополнительное назначение зондового ЭП на фоне проведения химио– или лучевой терапии не оказывает существенного влияния на выживаемость больных. Исследователи считают безопасным и полезным назначение дополнительно к естественной диете смесей для орального питания [67]. Показанием же для зондового питания (через пункционную гастростому) служит вероятность развития на фоне противоопухолевой терапии солидных опухолей мукозитов, особенно эзофагита [84].
Рутинное назначение парентерального питания во время проведения химиотерапии или облучения не показано. Тем не менее, если пациент истощен или предполагается, что в течение недели он будет голодать, а проведение ЭП невозможно, проведение парентерального питания считается обоснованным [83].
Исследования, посвященные изучению эффективности ПП на фоне химиотерапии и облучения, показали, что назначение парентерального питания пациентам с нормальным питательным статусом и адекватным прохождением пищи по пищеводу нецелесообразно, по¬сколь¬ку не влияет на выживаемость, число инфекционных осложнений и тяжесть осложнений противоопухолевого лечения [86].
Нет исследований, сообщающих об удачной профилактике побочных эффектов лучевой или химиотерапии при использовании парентерального питания. Тем не менее при появлении тяжелых мукозитов или возникновении тяжелого постлучевого энтерита применение парентерального питания оправданно, причем на фоне гастроинтестинальной токсичности переносимость и эффективность краткосрочного парентерального питания выше, чем энтерального [87–89].
Суммируя вышеизложенное, следует отметить, что при нехирургическом лечении онкологических больных превентивное использование ПП нецелесообразно. Од¬на¬ко при выраженном истощении, при развитии гас¬тро¬интестинальной токсичности или постлучевых поражениях ЖКТ назначение искусственного питания обоснованно. Предпочтительным является ЭП, а при невозможности его проведения или перспективе голодания в течение недели и более показано проведение парентерального питания. Возможно, на фоне гипоальбуминемии и снижения коллоидно–осмоти¬че¬ско¬го давления предпочтительнее использовать высококонцентрированные растворы аминокислот, минимизируя объем инфузии и препятствуя развитию гиперволемии.
Заключение
Явления белково–энергетической недостаточности имеются практически у половины онкологических больных [90]. Симптомы нарушения питания особенно заметны при поражениях органов ЖКТ и легких и не так очевидны, например, при опухолях молочной железы или в онкогематологии. Тем не менее при любой нозологии питательный статус онкологического больного является важным прогностическим фактором при проведении противоопухолевого лечения [91]. Считается доказанным, что при нарушении питательного статуса повышается количество послеоперационных осложнений, отмечается высокий уровень токсичности при проведении химиотерапии или облучения, удлиняется срок госпитализации и повышается стоимость лечения, снижается работоспособность и ухудшается качество жизни [92]. Оценка питательного статуса является необходимой в комплексном обследовании каждого онкологического больного [93]. В рекомендациях американской Ассоциа¬ции парентерального и энтерального питания нарушение питательного статуса определяется как неконтролируемая потеря МТ более 10% от привычной в течение 6 мес. или потеря более 5% от привычной МТ за последний месяц [94]. В рекомендациях Евро¬пейской ассоциации парентерального и энтерального питания для хирургических больных предлагается проводить постоянный скрининг питательного статуса [95]. Нарушения питательного статуса считаются тяжелыми, если потеря МТ в течение полугода составляет 10–15% от привычной, ИМТ меньше 18,5, а концентрация альбумина ниже 30 г/л.
Однако оценка состояния питания не должна быть ограничена простым делением пациентов на истощенных и неистощенных. Главным образом, скрининг питательного статуса необходим в повседневной практике для принятия взвешенного решения о целесообразности назначения искусственного питания, сроках и режимах его проведения. Именно это поможет в достижении основной клинической цели – улучшении результатов лечения онкологических больных.
Литература
1. Bozzetti F. Basics in Clinical Nutrition: Nutritional support in cancer. Eur J Cl Nut and Met (2009) 1–5.
2. Argiles JM. Cancer–associated malnutrition. Eur J Oncol Nurs 2005;9 (Suppl 2):S39–50.
3. Spiro A, Baldwin C, Patterson A, Thomas J, Andreyev HJ. The views and practice of oncologists towards nutritional support in patients receiving chemotherapy. Br J Cancer 2006;95:431–4.
4. Kelsen DP, Ginsberg R, Pajak TF, et al. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer. N Engl J Med 1998;339:1979–84.
5. Rubin H. Cancer cachexia: its correlations and causes. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:5384–9.
6. Stewart GD, Skipworth RJ, Fearon KC. Cancer cachexia and fatigue. Clin Med 2006;6:140–3.
7. Deans DA, Wigmore SJ, Gilmour H, et all. Elevated tumour interleukin–1beta is associated with systemic inflammation: a marker of reduced survival in gastro–oesophageal cancer. Br J Cancer 2006;95:1568–75.
8. Oliff A, Defeo–Jones D, Boyer M, et al. Tumors secreting human TNF/cachectin induce cachexia in mice. Cell 1987; 50:555–63.
9. Langstein HN, Doherty GM, Fraker DL, et al. The roles of gamma–interferon and tumor necrosis factor alpha in an experimental rat model of cancer cachexia. Cancer Res 1991; 51:2302–6.
10. Strassmann G, Fong M, Kenney JS, et al. Evidence for the involvement of interleukin 6 in experimental cancer cachexia. J Clin Invest 1992; 89:1681–4.
11. Costelli P, Carbo N, Tessitore L, et al. Tumor necrosis factor–alpha mediates changes in tissue protein turnover in a rat cancer cachexia model. J Clin Invest 1993; 92:2783–9.
12. Murray S, Schell K, McCarthy DO, Albertini MR. Tumor growth, weight loss and cytokines in SCID mice. Cancer Lett 1997; 111:111–15.
13. Fearon KC, Preston T. Body composition in cancer cachexia. Infusionstherapie 1990;3(17):63–6.
14. McMillan DC, Preston T, Fearon KC, et al. Protein synthesis in cancer patients with inflammatory response: investigations with [15N]glycine. Nutrition 1994;10:232–40.
15. Bhogal AS, Lorite ML, Tisdale MJ. Changes in nucleic acid and protein levels in atrophying skeletal muscle in cancer cachexia. Anticancer Res 2006;26:4149–54.
16. Davis MP, Dreicer R, Walsh D, et al. Appetite and cancer–associated anorexia: a review. J Clin Oncol 2004; 22:1510–17.